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編譯 | 王建民 AlphaFold 闖入了我們的生活。一種強大的算法，強調了生物序列數據和人工智能(AI))的力量。AlphaFold有附加的項目和研究方向。一直在創建的數據庫承諾了無數的應用程序，這些應用程序具有巨大的潛在影響，但仍然難以推測。人工智能方法可以徹底改變個性化治療并帶來更明智的臨床試驗。他們承諾在重塑和改進藥物發現策略、選擇和優先考慮藥物靶點組合方面取得巨大飛躍。研究人員簡要概述了結構生物學中的人工智能，包括分子動力學模擬和預測微生物群與人類蛋白質之間的相互作用。研究人員強調了由深度學習驅動的AlphaFold在蛋白質結構預測方面所取得的進步及其對生命科學的強大影響。同時，AlphaFold 并沒有解決長達數十年的蛋白質折疊挑戰，也沒有識別折疊途徑。AlphaFold提供的模型沒有捕捉到像折疊和變構這樣的構象機制，而這些機制植根于系綜中，并由其動態分布控制。變構和信號是群體的特性。AlphaFold 也不會生成本質上無序的蛋白質和區域的系綜，而是通過它們的低結構概率來描述它們。由于 AlphaFold生成單級結構，而不是構象系綜，它無法闡明變構激活驅動熱點突變或變構耐藥的機制。然而，通過捕獲關鍵特征，深度學習技術可以使用單一預測構象作為生成多樣化系綜的基礎。

背景

AlphaFold克服了長達數年的瓶頸，有力地展示了人工智(AI)在生物研究中的力量。AlphaFold結合了許多深度學習的創新，以實驗規模的分辨率或接近實驗規模的分辨率預測蛋白質的三維結構，激發了社會各界對功能、進化和疾病研究的重新思考。快速生成的精確結構的龐大數量表明，新的、雄心勃勃的、推動前沿的研究將會出現。它也指出了應該重新考慮的研究項目。數據庫中正在匯編的豐富的高質量數據已經加強了需要蛋白質結構的研究，如繪制信號通路中的結合點和相互作用，以及識別熱點，包括潛在的和罕見的癌癥驅動突變。最深遠的影響可能是加速和改善新藥的研發，以及產生可用于這一重要目標的數據。人工智能的發展和應用可能會進一步幫助預測向下游傳播的信號是否足夠強大，以達到其基因組目標來激活（抑制）基因表達，并預測路徑。總的來說，這些強大的方法和它們所創建的數據庫改造和改變了涉及使用結構的傳統和正在進行的研究。它們也使研究人員更有勇氣退后一步，重新思考和創新我們的項目。

AlphaFold的成就得益于蛋白質數據庫(PDB)，目前其規模已接近20萬個實驗確定的結構。它對PDB中的蛋白質序列進行了訓練，并使用輸入序列查詢蛋白質序列的數據庫來構建多序列比對。然而，它驚人的成功并沒有使研究人員對蛋白質序列究竟是如何折疊的有更深入的機理理解，因此沒有從序列上協助蛋白質的折疊。

研究人員注意到AlphaFold預測蛋白質序列的單級結構的 AlphaFold 無法直接解決基于整體構象狀態種群的變構機制。變構即信號隨著種群的變化而動態傳播，是調節和細胞壽命的基礎。由于靶向非保守變構位點具有更高的特異性和更低的毒性，變構也越來越多地出現在變構藥物中。 那么能否預見 AlphaFold 有助于揭示變構熱點突變和變構藥物發現的機制？AlphaFold 預測的剛性結構可以提交給生成此類系綜的MD模擬。同時，正如研究人員在此討論的那樣，其他基于 AI 的策略可以直接協助此類工作，最有效的是通過加速和增強 MD 模擬。也可能會繼續努力利用人工智能預測變構結合位點。盡管如此，有必要回想一下，變構位點的有效性取決于該位點的穩定相互作用和有效變構信號的啟動，這將更具挑戰性。當前預測變構結合位點的方法僅針對前者。從這個意義上說，它們類似于正構位點的表征，只是它們的評分是基于變構位點的統計數據。

正構藥物阻斷活性部位；變構藥物通過與遠處的位點結合來改變蛋白質的活性狀態，包括活性位點。AlphaFold 無法處理蛋白狀態的整體變化。人工智能策略可以，但需要超越對穩定交互的預測。

預測內在無序蛋白質(IDP))和區域(IDR)的結構是 AlphFold 不足的另一個問題。無序蛋白質（區域）的特征是廣泛且異質的整體，其中相對構象穩定性的差異很小，甚至很小，并且障礙很低。構象相互轉換，導致 AlphaFold 可靠地捕獲那些最受青睞的或構象分布的概率較低。然而，對構象的利用、學習和挖掘可以利用AI。

以人工智能為動力的算法，被輸入龐大的數據，并由新興的大規模計算能力促成，正在推動計算生物學的革命（。與量子計算不同，在人工智能和數據驅動的計算方面，必要規模的技術創新已經在手。

蛋白折疊與蛋白結構預測

蛋白質折疊 蛋白質折疊包含兩個問題：第一，蛋白質的氨基酸序列如何決定其 3D 原子結構的概念性問題；第二，如何從單一的氨基酸序列出發，成功地預測三維結構，而不使用與其他可用的(同源、同族)序列或任何相關序列結構有關的信息。這種計算預測方法的指導思想是：這就是蛋白質在自然界的折疊方式。溶液中基于單一序列的預測考慮了與氫鍵、離子對、范德華作用力以及主要由水介導的疏水相互作用有關的力，而疏水效應是蛋白質折疊的驅動力。這個正式的折疊問題出現在六十年前，同時出現的還有第一個原子分辨率的蛋白質結構。該結構導致了熱力學問題，即決定蛋白質結構的原子間力的平衡，蛋白質如何能夠快速折疊，也就是路徑動力學，以及蛋白質結構預測的計算問題。Christian Anfinsen和他的同事提出的具有里程碑意義的熱力學假說指出，蛋白質的原生結構是其熱力學上最穩定的結構，它只由其氨基酸序列和所處的條件決定，動力學不起作用。沒有其他的考慮因素，也就是說，它是在實驗室里合成的，還是在核糖體上合成的，還是經歷了伴侶的輔助折疊。折疊范式規定，未折疊的分子將總是自發地折疊成相同的形狀；也就是說，線性氨基酸序列指定了一個蛋白質的折疊原生狀態。Christian Anfinsen的熱力學假說強調能量景觀的形狀，其中原生狀態是自由能最低的狀態。在計算上，這種描述提出了預測蛋白質結構的問題，形成了主導該領域數十載的方法的基礎。如果只有序列是重要的，再加上物理化學力，那么 "好的 "算法就應該有可能折疊它。假設晶體結構代表最小能量狀態，那么預測結構的 "好壞 "就可以通過與它的比較來評估。Anfinsen的描述結合了備選構象的采樣、按能量排序和識別最低能量狀態。隨后的努力集中在二級結構的預測上，盡管疏水相互作用的主導作用表明二級結構是三維結構及其原因的結果。與變性狀態相比，原生結構的穩定性差異很小(5–10 kcal/mol)，這使預測方法所面臨的挑戰更加復雜。

很早以前，Cyrus Levinthal就將蛋白質和預測算法面臨的關鍵問題概念化：在生物條件下，蛋白質搜索折疊空間并達到其最穩定的原生狀態的巨大時間尺度。對于預測算法的采樣骨干狀態，搜索空間大小隨著鏈的長度呈指數級增長，成為一種不可能。Levinthal認為，沒有必要搜索這個巨大的空間，因為能量景觀是漏斗狀的，而不是平坦的，因此可以引導采樣走向生物構象盆地。封裝的疏水核心優化了它們的vdW相互作用，限制了扭轉角，并取消了內部 "洞"，氫鍵和鹽橋平衡了與水的相互作用的損失。Harold Scheraga采用物理化學的方法，率先研究破解氨基酸序列如何影響蛋白質的三維折疊途徑、熱力學和生物活性。無論是AlphaFold還是其他廣泛的蛋白質結構預測算法都沒有考慮折疊途徑。物理化學是隱含的；在AlphaFold的情況下，是通過人工智能來計算的。

蛋白結構預測 蛋白質結構的預測可以是基于模板的，也可以是無模板的，后者不使用與實驗結構的整體相似性。無模板建模利用了基于物理學的能量函數。兩者都可以利用機器學習和人工智能來使用PDB中的數據。基于模板的建模選擇一個結構模板并使用序列比對。無模板建模使用構象采樣和排序。它可以從相關序列的多序列比對開始，以預測局部結構特征，這將指導三維建模，然后再進行細化和排序。

綜合性的建模方法，從單個組件組裝結構，可能遭受高假陽性率。計算綜合方法可以結合實驗方法、生物信息學、物理學和統計學的數據，快速準確地確定蛋白質復合體的結構。該算法可以整合實驗數據以及已知結構的統計分析。

AlphaFold的顯著成功不僅對所有的PDB結構進行訓練，也對其預測的結構進行訓練，它使用結構和相關數據來預測有接觸的氨基酸對以及所有氨基酸對的距離。它還確保了氨基酸之間的距離滿足三角形不等式，節省了中間步驟的時間。到目前為止，AlphaFold照亮了一半的黑暗人類蛋白質。然而，問題仍然存在，例如一個特定的蛋白質存在哪些結構狀態，以及每個狀態的數量是多少。解決這些問題對于將蛋白質結構與功能聯系起來至關重要。這正是AlphaFold的不足之處。然而，它所產生的模型可以作為生成系綜的輸入，例如通過MD模擬，如果在足夠長的時間范圍內并行進行，它應該能夠產生這種系綜體。

結構-功能范式忽略了系綜和動態能量景觀

序列-結構-功能教條是一代人的試金石。它主導了分子生物學幾十年。它是由物理化學家提出的，他們解釋說，生物大分子在折疊的時候會發揮作用。因此，要了解分子的功能，就需要考慮它們的三維結構，這種變革性的范式成為現代生物學的一個原則。今天，人們普遍認識到，僵硬的分子不能發揮功能，從而使人們認識到，為了維持生命，分子的靈活性是一種必要。然而，這還沒有完全轉化為對能量景觀這一強大概念的理解。也就是說，生物大分子是動態物體，總是在各種具有不同能量的結構之間相互轉換，這就是變構機制的起源。這種作為構象間相互轉換的柔性概念對于理解生物過程及其調控至關重要，如蛋白質的激活是系綜體從非活性狀態向活性狀態的轉變，變構藥物如何發揮作用，細胞信號傳遞，以及通過構象選擇而非誘導契合的結合機制。從經典的結構-功能范式到生物分子功能和變構機制的動態能量景觀的概念演變，對AlphaFold的強大預測能力提出了挑戰。為了理解生物調控，應通過蛋白質組合的種群和相對能量將結構與功能聯系起來，這也是變構的基礎。盡管AlphaFold的預測具有變革性的力量和巨大的廣泛影響，但它無法直接解決這個問題。

圍繞它們的原生狀態，蛋白質景觀由快速轉換的構象組成。這些組合是 "模糊的"。與它們的環境和功能相關的事件，如pH值的變化，與離子、水和脂質的相互作用，以及小分子或大分子的結合，促進了構象的變化。這些變化被其局部受限的分子環境所阻撓。適應性強的結構變化會使系綜體發生變化。轉移后的、現在被填充的狀態受到其當前鄰近殘基構象的阻撓。結合和催化包括在相互作用部位建立和破壞共價和非共價相互作用。這些相互作用通過折疊傳播，影響了系綜體的構象狀態。系綜中的轉變改變了相對穩定性，即狀態的種群，從而影響了變構轉換。

生物大分子必須被統計描述，而不是靜態地描述。靜態描述是幾十年來的規范。然而，靜態描述不能捕捉功能。它不能描述蛋白質在某些激活事件中從非活性狀態激活到活性狀態。它也無法描述與激活劑的高親和力結合是如何將蛋白分子轉移到其活性狀態的。當試圖變構 "拯救突變 "是如何工作的，變構藥物是如何阻斷活性位點的，以及如何克服對抗它們的突變時，它將進一步失敗。如果蛋白質以單一結構存在，或者只在活性和非活性兩種狀態之間翻轉，那么在細胞中發生的所有這些過程都是不可能的。雖然有一個單一的構象是活性酶應該采取的生產性催化，但有多種方法可以使其失活，因此有許多非活性狀態。單一結構的概念孕育了 "鎖鑰式 "結合機制的概念。這種觀點被 "誘導配合 "機制所取代，后者認為只存在兩種狀態，即活性和非活性狀態。在誘導契合的情況下，配體與單一的 "開放 "蛋白質結構結合，蛋白質與剛性結合伙伴之間的相互作用誘導了蛋白質的構象變化。相反，構象選擇機制的理論是，能量表面承載了非常多的構象，而最適合的構象被選擇出來，隨后的小規模誘導擬合優化，主要是通過側鏈。

AlphaFold利用人工智能從序列中對蛋白質結構進行無模板預測，為生物學家提供具有良好分辨率的結構。它所產生的預測，就像那些通過同源模型獲得的預測一樣，是剛性的。柔性隱含地體現在某些區域沒有預測結構或預測結構的置信度很低，如內在無序蛋白質的情況。因此，曾經被置于生物學邊緣的計算方法，現在正處于最前沿，推動著 "第二次分子生物學革命"。AlphaFold可以推動生命科學的基本問題的突破，包括精準醫療，有望改變研究和加速藥物發現。它是由深度學習的創新所驅動的，這些創新似乎已經準備好改變醫學模擬。

人工智能和機器語言的應用

模擬中的人工智能和機器語言 用于分子模擬的機器學習──工具、策略和原理──最近已被回顧。機器學習已經對復雜原子系統的近似方法的發展產生了重大影響。在發展和整合MD模擬與深度學習方面的創新可以重現、解釋、預測和產生與生物大分子行為有關的數據。深度學習方法可以幫助MD模擬在效率和規模上更勝一籌，人工智能在深度學習技術和模擬之間架起橋梁。實現廣泛使用的挑戰包括人工智能和MD的順利連接以及工作流程的自動化。這些可以在MD模擬中普及新的深度學習工具，以有效地利用這兩種強大的方法。這一領域的出版物數量激增，強調了人們對人工智能和機器學習在模擬中潛力的認識。深度學習也已經在結構建模和設計、分析以及將這些與功能聯系起來方面得到了利用。

人工智能和機器語言在預測病原體-人類宿主PPI中的應用 人工智能和深度學習也正在被開發并應用于大分子結構的實驗測定和預測，以及PPI。

人工智能方法在人類-微生物組蛋白質-蛋白質相互作用中的應用。這些相互作用在人類健康和疾病中發揮著重要作用。關于微生物、細菌和病毒影響人類健康的數據正在迅速增加。它們可以通過與人類蛋白質的相互作用來調節人類的信號和免疫反應。為了破譯這種調控，重要的是確定具體的相互作用、參與的人類宿主蛋白以及復合物的結構。對相互作用的識別及其結構細節的原子分辨率允許理解參與病原體生存的機制并協助針對這些相互作用的藥物發現。這些相互作用幫助病原體躲避和繞過免疫防御，病原體劫持了宿主的信號傳遞。從機制上講，病原體蛋白質可以有類似于宿主的表面，使它們能夠模仿并與宿主蛋白質的相互作用競爭。它們與宿主蛋白結合，并重新調整其生理信號傳導。包括結構細節在內的數據非常少，大規模的實驗檢測具有挑戰性。因此，高效和強大的計算策略來預測相互作用是至關重要的。大規模的應用中，AlphaFold現在可以被用來實現這一目標。機器學習既允許大規模的高效和通用的應用，又能解決機器學習算法所能破譯的這種關系的復雜動態。

機器學習在PPI預測方面的挑戰與數據和方法都有關。由于微生物的數據有限，而不是人類的數據，微生物的樣本量很小。在基于序列的算法中，維度問題會很明顯，隨著特征大小的增加，難度會呈指數級增長。主成分分析（PCA）、統一流形近似和投影（UMAP）或自動編碼器可用于將樣本嵌入到低維空間，預處理和后處理管線可用于其他數據。在基于結構的方法中，問題可能與表征的數量和多樣性有關。與具有三維結構的宿主-微生物PPI有關的數據是稀少的，因此在訓練和評估計算方法方面面臨著問題。其他問題包括缺乏黃金標準測試數據集。評估指標也不明確，PPI網絡是稀疏等等。DeepMind的AlphaFold2在基于序列的蛋白質結構預測方面的成功，以及RoseTTAFold的開源對應物，以及公開的所有人類蛋白質的AlphaFold2預測，都是有利于科學界的重大舉措。 結論

人工智能和機器學習是附加的項目。它們被應用于不同的應用，包括生物網絡。它們影響著疾病生物學、藥物發現、微生物組研究和合成生物學。他們還發展了一個機器學習管線，用于蛋白質相互作用網絡中的分子復合體檢測，以及癌癥生存中主要信號通路的相關性。

這里，研究人員通過一些例子簡要介紹了AlphaFold的巨大影響，以及人工智能在結構生物學中的巨大影響。作者強調了AlphaFold能夠和不能完成的任務以及原因。變構機制屬于后一種類型。然而，通過對AlphaFold產生的模型進行MD模擬，這一目標也可以實現。即使模擬可以解決這個動力學問題，但在這樣的規模下，成本還是過高。需要一種轉變模式的機器學習方法來建立蛋白質動力學模型。

AlphaFold及其背后的深度學習創新為蛋白質科學開辟了下一個前沿領域，包括精準醫療。蛋白質結構與細胞生物學、化學、生物物理學和醫學相關。迄今為止，PDB數據庫中已有超過18萬個蛋白質結構，向全世界所有研究人員開放。然而，病原體的結構并不在其中，許多其他的結構也不在其中，而這些結構對人類健康至關重要。現在資源已經在那里了，隨著計算能力的不斷提高，這些資源最終也會在那里。盡管如此，這些結構的可用性是不夠的。對于這些生物物理學家來說，關鍵是要問什么重要的問題。研究重點應該是什么，這樣就不會重復已經完成的工作，而是利用新的能力來提出真正重要的問題。 參考資料 Nussinov, R., Zhang, M., Liu, Y. and Jang, H., 2022. AlphaFold, Artificial Intelligence (AI), and Allostery. The Journal of Physical Chemistry B.